Hammaslääkäri

Perjantai 14.12.2018

Väitös: Kasvutekijäreseptori lisää lihasmassaa ja luunmuodostusta sekä vähentää rasvan kertymistä hiirillä

Luu on dynaamista kudosta, joka jatkuvasti uusiutuu luuta muodostavien ja hajottavien solujen toiminnan seurauksena. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että luu on suorassa vuorovaikutuksessa useiden eri kudostyyppien kanssa ja että häiriöt säätelytekijöiden toiminnassa altistavat luun murtumille sekä erilaisille sairauksille, kuten osteoporoosille.

Luun hajoaminen ja muodostuminen ovat monimutkaisia tapahtumia, joihin osallistuu useita eri kasvutekijöitä. On osoitettu, että erityisesti transformoiva kasvutekijä beeta (TGF-β) -kasvutekijäperheen jäsenillä on keskeisiä tehtäviä luun toiminnassa. Aktiviinit ovat TGF-β-kasvutekijäperheeseen kuuluvia glokoproteiinihormoneja, jotka on tutkimuksissa yhdistetty erilaisiin tukikudosten häiriöihin, kuten postmenopausaaliseen osteoporoosiin. Aktiviinien kudostason vaikutukset luustossa tunnetaan kuitenkin puutteellisesti. On todettu, että intraperitoneaalisesti annettu liukoinen tyypin IIB aktiviinireseptori (ActRIIB-Fc) estää reseptoriin sitoutuvien ligandien eli viestimolekyylien toimintaa hiirellä. Tämän tutkimuksen tavoitteena olikin selvittää ActRIIB-Fc:n vaikutuksia luun muodostumiseen ja kehon koostumukseen kliinisesti relevanteilla eläinmalleilla.

Ensimmäisessä osatyössä selvitimme ActRIIB-Fc:n vaikutusta lihasrappeumaa sairastavilla hiirillä eli MDX-hiirimallilla. Reseptorin antaminen hiirille lisäsi lihasmassaa useissa eri lihasryhmissä merkitsevästi verrattuna kontrolliryhmiin. Reseptorin antaminen kasvatti merkitsevästi myös hohkaluun massaa ja tiheyttä sekä pitkissä luissa että selkärangassa. Tulokset olivat samanlaisia sekä juoksevilla, aktiivisilla hiirillä että vähemmän liikkuvilla hiirillä. Reseptorihoito saattaisikin olla lupaava hoitovaihtoehto tuki- ja liikuntaelinsairauksia sairastaville potilaille, joiden liikkumiskyky on rajoittunut.

Toisessa osatyössä tarkastelimme ActRIIB-Fc:n vaikutusta luunmurtuman paranemiseen hiirimallilla, jolla oli sääriluun murtuma. Reseptorin antaminen lisäsi murtumakalluksen mineralisaatiota ja nopeutti näin murtuman paranemista kontrolliryhmiin verrattuna. ActRIIB-Fc-kallukset olivat myös vahvempia, sillä ne kestivät biomekaanisissa rasituskokeissa suurempia voimia kuin verrokit.

Kolmannessa osatyössä selvitimme ActRIIB-Fc:n vaikutusta luunmuodostukseen ja kehon koostumukseen hiirillä, joille oli tehty ovariektomia. Reseptorin antaminen lisäsi luun massaa sekä tiheyttä voimakkaasti sekä ovariektomioiduilla että valeleikatuilla hiirillä, sillä se tehosti luun muodostusta ja vähensi luun hajoamista. Lisäksi huomasimme, että reseptorin antaminen vähensi systeemistä rasvan kertymistä ja pienensi rasvasolujen kokoa. Odotustemme vastaisesti totesimme kuitenkin, että lisääntyneestä lihasmassasta ja vähentyneestä rasvamassasta huolimatta reseptorin antaminen heikensi glukoosinsietokykyä ja aiheutti maksassa rasvoittumista muistuttavia muutoksia.

Yleisesti voimme tulostemme perusteella todeta, että aktiviinien toiminnan estäminen on houkutteleva hoitovaihtoehto erilaisiin tuki- ja liikuntaelinten sairauksiin, mutta hoidon systeemisten vaikutusten taustalla olevien mekanismien selvittämiseksi tarvitaan jatkotutkimuksia.

Väitöstutkimus tehtiin Turun yliopistossa.

The effects of soluble Activin type IIB receptor on bone formation and body composition

Tero Puolakkainen

HLL (väit.)


Vastaväittäjä: Ulf Lerner, professori

Göteborgin yliopisto, Ruotsi

 

Kustos: Riku Kiviranta, LT, dosentti

Turun yliopisto

 

Esitarkastajat: Juha Tuukkanen, professori

Oulun yliopisto

 

Mikko Lammi, professori

Uumajan yliopisto, Ruotsi

 

Ohjaaja: Riku Kiviranta, LT, dosentti

Turun yliopisto

 

Verkkojulkaisun osoite: http://www.utupub.fi/handle/10024/144821

Väitöskirja tarkastettiin 4.5.2018 Turun yliopistossa.