Hammaslääkäri

Perjantai 30.09.2022

Väitös: Voidaanko kohdennetulla reseptoriaktivaatiolla parantaa opioidien hyöty-haittasuhdetta?

Opioidit ovat tehokkaita kipulääkkeitä, mutta niiden haittavaikutukset sekä pitkäaikaisessa käytössä kehittyvät toleranssi ja mahdollinen addiktio rajoittavat niiden käyttöä. Opioidireseptoreja ilmennetään laajalti keskushermostossa ja perifeerisissä kudoksissa, mutta vain osalla näistä alueista on merkitystä kivunhoidon kannalta. Kohdistamalla opioidin vaikutus kivunhoidollisesti tärkeille anatomisille alueille voitaisiin mahdollisesti parantaa niiden hyöty-haittasuhdetta. Yksi vaihtoehto on hyödyntää glymfaattista järjestelmää, jonka avulla aivo-selkäydinneste virtaa aivoihin ja selkäytimeen.

Väitöstutkimuksen tavoitteina oli selvittää uusia tapoja tehostaa opioidien käyttöä ja vähentää niiden haittavaikutuksia. Tutkimuksessa kartoitettiin morfiinin päämetaboliitin, morfiini-3-glukuronidin (M3G), merkitystä kivulle herkistymisessä sekä perifeeristen opioidireseptorien osuutta antinosiseptiossa ja morfiinitoleranssin kehittymisessä. Lisäksi selvitettiin, olisiko opioidit mahdollista saattaa keskushermostoon hyödyntämällä glymfaattista sisäänvirtausta, jota aktivoitiin α2-agonisti deksmedetomidiinilla tai intraperitoneaalisella hypertonisella suolaliuoksella (HTS, 40 mOsm/kg). Tutkimukset tehtiin Sprague-Dawley-rotilla, ja mittauksissa käytettiin kiputestejä sekä pitoisuusmäärityksiä.

Intratekaalisesti T13-tasolle injisoitu M3G herkisti kivulle, ja sen toistuva annostelu aiheutti ristitoleranssin morfiinille. Sekä toistuvasti annosteltu morfiini että M3G lisäsivät eksitatorisen välittäjäaineen, substanssi P:n, määrää selkäytimen takasarvessa. Samanaikaisesti morfiinin kanssa annosteltu, perifeerisesti vaikuttava antagonisti (metyylinaltreksoni), ei estänyt morfiinin antinosiseptiivistä vaikutusta tai toleranssin kehittymistä, toisin kuin positiivisena kontrollina toiminut, sentraalisesti vaikuttava naltreksoni.

Deksmedetomidiini kasvatti cisterna magnaan annosteltujen oksikodonin (24–96 %) ja naloksonin (25–89 %) pitoisuuksia aivoissa ja selkäytimessä. HTS suurensi intratekaalisesti (T13-tasolle) annostellun morfiinin selkäydinpitoisuuksia tällä tasolla (238 %). Koeryhmässä myös morfiinin pitoisuus T6-tasolla oli kontrolliryhmään verrattuna merkittävästi suurempi (334 %) mutta 20–25 kertaa pienempi verrattuna T13-tason selkäydinpitoisuuksiin. Selkäytimen suurentuneet morfiinipitoisuudet tehostivat morfiinin kipua lievittävää vaikutusta.

Tutkimuksen perusteella menetelmät, joilla vähennetään keskushermoston M3G-altistusta, voivat parantaa kivun hoitoa. Perifeeriset opioidireseptorit eivät tarjoa potentiaalista vaihtoehtoa, eikä niiden avulla voitu estää sentraalisen morfiinitoleranssin kehittymistä. Deksmedetomidiinilla tai systeemisellä HTS:lla aktivoitua glymfaattista aivo-selkäydinnesteen sisäänvirtausta voidaan hyödyntää intratekaalisesti annosteltujen lääkeaineiden saattamisessa aivoihin ja selkäytimeen.

Väitöstutkimus toteutettiin Helsingin yliopistossa.

Towards improved opioid analgesia and central nervous system drug delivery: Focus on glymphatic system, morphine-3- glucuronide and peripheral opioid receptors

Kim Blomqvist
HLT


VASTAVÄITTÄJÄ
Ullamari Pesonen, professori,
Turun yliopisto

KUSTOS
Esa R. Korpi, professori,
Helsingin yliopisto

ESITARKASTAJAT
Raimo K. Tuominen, professori,
Helsingin yliopisto

Teijo I. Saari, professori,
Turun yliopisto

OHJAAJAT
Tuomas O. Lilius, dosentti
Eija A. Kalso, professori
Pekka V. Rauhala, dosentti

Helsingin yliopisto

Verkkojulkaisun osoite: helda.helsinki.fi/handle/10138/341726